GCL – Globoidzellleukodystrophie

 

Englisch:

Globoid cell leukodystrophy Krabbe Disease
Cohen Syndrome
Testdauer:7 -10 Tage (ab Probeneingang im Labor)
Abkürzung:GCL
Synonyme:Krabbe- Krankheit
Morbus Krabbe
Leukodystrophie Typus Krabbe
Rassen:Irish Setter
Erbgang:autosomal rezessiv
Gen:GALC – Galactocerebrosidase
Mutation:Baseneinfügung von 78 Basen (Insertion)
Beschreibung:Die Globoidzellleukodystrophie - GCL - ist eine angeborene Lipidspeicherkrankheit mit fortschreitender Veränderung (Degeneration) der weißen Substanz des Zentralnervensystems und führt zu schweren neurologischen Schäden. Die Ursache für die Globoidzellleukodystrophie bei der es zur Zerstörung der Myelinscheiden (Isolierschicht der Nervenzellen) und der Ablagerung mehrkerniger Riesenzellen (Globoidzellen) im Zentralnervensystem kommt, ist auf einen genetisch bedingten Aktivitätsmangel des Enzyms Galactocerebrosidase (GALC) zurückzuführen. Die Aufgabe der Galactocerebrosidase ist es, Myelin in seine Bestandteile zu zerlegen. Durch den Aktivitätsmangel des GALC-Enzyms ist der Stoffwechsel des zentralen Myelin-Proteins, das die Nerven umhüllt, gestört. Dies führt letztendlich zu einer schweren Funktionsstörung des Nervensystems (Demyelinisierung).
Symptome:Erste Anzeichen, wie allgemeine Schwäche und Zittern der Gliedmaßen, einer treten bereits einige Stunden bis Wochen nach der Geburt auf. Erste klinische Anzeichen zeigen sich zwischen dem ersten und dritten Lebensmonat beginnend mit Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie) und Lähmung/Erschlaffung (Parese) der Hinterhand. Im Verlauf der Entwicklung kommt es zu Muskelschwund (Muskelatrophie) sowie neurologischer Degeneration und Funktionseinschränkung. Aufgrund fehlender Behandlungsmöglichkeiten werden die betroffenen Tiere meist vor einem Alter von 10 Monaten eingeschläfert.
Genetische Ursache:Grund für die genetisch bedingte Globoidzellleukodystrophie – GCL - ist eine Mutation im GALC-Gen auf dem Hundechromosom 8. Durch das Einfügen von 78 Basen bei der Rasse der Irish Setter an einer bestimmten und für das Gen wichtigen Position, der sogenannten konservierten Position, kann das GALC-Protein nicht mehr korrekt und voll funktionsfähig hergestellt werden.
Vererbung:Die genetisch bedingte Globoidzellleukodystrophie – GCL - beim Irisch Setter wird autosomal rezessiv vererbt. Damit es tatsächlich zu einem Ausbruch der Erkrankung kommt, müssen zwei veränderte Genkopien vorliegen. Das bedeutet, dass sowohl die mütterliche, als auch die väterliche Kopie des GALC-Gens die genetische Veränderung aufweisen müssen. Männliche und weibliche Tiere können gleichermaßen von der Erkrankung betroffen sein. Anlageträger (carrier), also Tiere die nur eine veränderte Kopie besitzen, werden mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht von der Erkrankung betroffen sein. Durch die genetische Testung auf Veränderungen im GALC-Gen kann festgestellt werden, ob ein Hund frei (clear), Anlageträger (carrier) oder Merkmalsträger (affected) von der GLC ist.

In Hirn, Leber und Niere sowie in peripheren weißen Blutkörperchen (Leukozyten) von erkrankten GCL-Merkmalsträgern (affected) ist die Enzymaktivität der Galactocerebrosidase verglichen mit klinisch gesunden Hunden verringert. Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zeigen bei Anlageträgern (carrier) mittelmäßige GALC–Enzymaktivität. Hinsichtlich der Blutserumaktivität der GALC scheint bei Hunden allerdings eine Besonderheit vorzuliegen. Es gibt keine Unterschiede zwischen GCL-Merkmalsträgern (affected) mit klinischen Anzeichen und/oder GCL-freien (clear) gesunden Hunden im Serum. Das GALC-Enzym ist aus einer α- und einer β-Komponente zusammengesetzt. Möglicherweise beschränkt sich die Produktion der funktionsunfähigen β-Komponente beim Hund auf Gewebe und weiße Blutkörperchen (Leukozyten). Im Blutserum hingegen könnte nur die funktionierende α-Komponente hergestellt werden. Dies würde den Effekt erklären, weshalb im Blutserum zwischen gesunden und kranken Hunden aufgrund der vollständigen Funktionsfähigkeit der α-Komponente kein Unterschied in der Enzymaktivität messbar ist.
Zuchtrelevanz:Bei autosomal rezessiven Erbgängen sind Anlageträger in der Regel selbst nicht erkrankt, können aber den Gendefekt mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an die Nachkommen weitergeben. Würden demnach 2 Anlageträger miteinander verpaart werden, entstehen aus dieser Zucht zu 25 % erkrankte (affected) Nachkommen. Dies bedeutet aber nicht, dass Anlageträger generell aus der Zucht ausgeschlossen werden müssen. Vielmehr muss sichergestellt sein, dass der Zuchtpartner GCL-frei (clear) ist. Hunde, die keine Überträger der Mutation sind, haben kein erhöhtes Risiko, betroffene Welpen zu bekommen.

Mittels genetischem Test, welcher basierend auf den wissenschaftlichen Erkenntnissen in unserem Labor durchgeführt wird, kann eine Veränderung des verantwortlichen Gens eindeutig nachgewiesen werden. Die daraus gewonnenen Informationen über die genetische Veranlagung des untersuchten Tieres ermöglichen dem Züchter eine genaue Planung zukünftiger Verpaarungen.
Genotypen:Nachfolgende Genotypen können für die Globoidzellleukodystrophie gegeben sein:

N / N
GCL-frei (clear)
Der Hund besitzt 2 normale Gene und kann keine GCL entwickeln bzw. kein krankes GALC-Gen an seine Nachkommen weitergeben.

N / GCL
GCL-Anlageträger (carrier)
Der Hund besitzt 1 normales Gen und 1 verändertes GALC-Gen (heterozygot). Die Veränderung wird mit hoher Wahrscheinlichkeit keinen Einfluss auf die Gesundheit haben. Das veränderte Gen wird mit 50%iger Wahrscheinlichkeit an die Nachkommen weitergegeben:

GCL / GCL
GCL-Merkmalsträger (affected)
Der Hund besitzt 2 veränderte GALC-Gene (homozygot) und wird ab einem bestimmten Alter von der Erkrankung selbst betroffen sein. Die veränderten Gene werden mit 100%iger Wahrscheinlichkeit an die Nachkommen weitergegeben.
Testablauf:
Die Analysen werden in unserem Labor basierend auf Mundschleimhautabstrichen des zu testenden Tieres durchgeführt. Mittels Online-Formular können Sie ein Probenset ordern, das die nötigen Utensilien inklusive einer genauen Beschreibung für eine sichere und einfache Probenentnahme beinhaltet. Das Testresultat wird Ihnen per Mail bzw. auf Wunsch per Post zugesendet.
Literatur:
Fletcher, T. (1969): Leukodystrophy in the dog. The Minnesota Veterinarian, 9, 19-22.

Krabbe, K. (1916): A new familiar infantile form of diffuse brain sclerosis. Brain, 39, 74-114.

Suzuki, Y., Austin, J., Armstrong, D., Suzuki, K., Schlenker, J. und Fletcher, T. (1970): Studies in globoid leukodystrophy: enzymatic and lipid findings in the canine form. Exp Neurol, 29 (1), 65-75.

Suzuki, Y. und Suzuki, K. (1971): Krabbe's globoid cell eukodystrophy: deficiency of glactocerebrosidase in serum, leukocytes, and fibroblasts. Science, 171 (966), 73-5.

Victoria, T., Rafi, M.A. und Wenger, D.A. (1996): Cloning of the canine GALC cDNA and identification of the mutation causing globoid cell leukodystrophy in West Highland White and Cairn terriers. Genomics, 33 (3), 457-62.

McGraw, R.A. und Carmichael, K.P. (2006): Molecular basis of globoid cell leukodystrophy in Irish setters. Vet J, 171 (2), 370-2.

Suzuki, K., Suzuki, Y. und Fletcher, T. (1972): Galactocerebroside β-Galactosidase. In Aronson, S. (Herausgeber): Sphingolipids,

Sphingolipidoses and Allied Disorders. Plenum Press, New York 1972, S.

Suzuki, Y., Miyatake, T., Fletcher, T.F. und Suzuki, K. (1974): Glycosphingolipid betagalactosidases. 3. Canine form of globoid cell leukodystrophy; comparison with the human disease. J Biol Chem, 249 (7), 2109-12.