MHC-GENE UND DIE GENETISCHE DIVERSITÄT

Es steckt ja bekanntlich ein funken Wahrheit und Weisheit in jeden Sprichwort:
„Drum prüfe wer sich ewig bindet, ob sich nicht was besseres findet!“
Wer kennt nicht dieses alte Sprichwort. In vorangegangenen Beiträgen haben wir bereits ausführlich darüber berichtet, wie wichtig Heterozygotie in den DLA-Genen ist. Sie ist nicht nur für einzelne Individuen von Bedeutung, sondern für ganze Populationen. Je größer die genetische Vielfalt in den DLA-Genen ist, desto besser kann eine adäquate Reaktion auf unterschiedlichste Krankheitserreger oder sich ändernden Umweltbedingungen erfolgen. Auch der Zusammenhang zwischen ganz bestimmten Genen bzw. Genkombinationen von DLAs mit Autoimmunerkrankungen wurde vielfach diskutiert.

In diesem Beitrag sollen die DLA-Gene von einer ganz anderen Seite beleuchtet werden, um so einmal mehr aufzuzeigen, welche wichtige und vielfältige Rolle sie im Leben eines Individuums spielen.

Chemosensorik – primitiv aber sehr speziell!

Im Immunsystem von Wirbeltieren übernehmen MHC-Gene fundamentale Funktionen, wenn es darum geht, körpereigene Strukturen von jenen zu unterscheiden, die körperfremd und somit potentiell gefährlich sind. Die MHC-Gene sind hoch variabel und liegen in verschiedensten Versionen, den sogenannten Allelen vor. Eine hohe MHC-Ähnlichkeit stellt einen guten Indikator für eine Verwandtschaft von Lebewesen dar. Untersuchungen innerhalb unterschiedlicher Arten haben gezeigt, dass Individuen in der Lage sind, ihren eigenen MHC-Genotyp mit den Genotypen von anderen Artgenossen zu vergleichen.

Dies erfolgt über die sogenannte Chemosensorik. Sie gehört zu den primitivsten Sinnen, hat sich aber zu einem wirklich sehr speziellen Sinnessystem entwickelt. Chemische Signale aus der Umwelt können durch entsprechende Rezeptoren im Körper wahrgenommen und vom Nervensystem verarbeitet werden. Dank dieses Mechanismus können Individuen ihre Umwelt nicht nur wahrnehmen, sondern diese auch bewerten und darauf reagieren. Die Chemosensorik dient aber auch dazu, Pheromonausschüttungen wahrzunehmen und Verhaltensänderungen oder physiologische Veränderungen wie sexuelle Reaktionen auszulösen. Pheromone sind Botenstoffe und dienen der unterbewussten Übermittlung von Informationen über die Spezies, das Geschlecht oder die genetischen Identität eines Lebewesens. Die Gene des MHC Komplexes liefern die Basis für die Entstehung eines Sets einzigartiger geruchlicher Verschlüsselungen, die „Chemosensorik ist die Wahrnehmung chemischer Botenstoffe über den Geruchs- und Geschmackssinn. Dieser primitive Sinn hilft Lebewesen ihre Umwelt zu erkennen..“ über die Chemosensorik aufgenommen werden können (Yamazaki et al. 1999).

Werden im Köper Zellen zerstört und durch Neue ersetzt, lösen sich die MHC-Protein-Komplexe von den ausrangierten Zellen und gelangen so in die Körperflüssigkeiten wie Blut, Speichel oder Urin. Der daraus resultierende Geruch kann unbewusst wahrgenommen werden (Yamazaki et al. 1999).

Schnüffeln für den richtigen Partner

Wer hat noch nicht an einem T-Shirt seines/seiner Liebsten geschnüffelt, wenn dieser/diese weit weg war und der angenehme Geruch über die schmerzvolle Trennung hinwegtrösten sollte?  In einem ähnlichen  Schnüffelexperiment wurde der Zusammenhang zwischen unterschiedlichen HLA-Genen (das menschliche Pendant zu den DLA-Genen des Hundes) und einer bevorzugten Partnerwahl untersucht (Wedekind et al. 1995). Frauen sollten anhand einer Skala beurteilen, ob der Geruch von „männlichen T-Shirts“ angenehm oder abstoßend war, nachdem diese 2 Tage von  Männern getragen wurden.

Drei der zu bewertenden T-Shirts stammten von Männern mit unterschiedlichen HLA-Typen verglichen mit jenen der Frauen und drei stammten von Männern mit ähnlichen HLA-Typen. Frauen die keine oralen Verhütungsmittel einnahmen bewerteten den Geruch von Männern mit unterschiedlichen HLA-Genen als angenehmer im Vergleich zu jenen mit gleichen HLAs. Die Daten deuten darauf hin, dass auch Frauen den Körpergeruch als Indikator in der Partnerwahl unbewusste einsetzen,  um die Vielfalt in den HLA-Genen (und möglicherweise auch die genomweite Diversität) zu erhöhen. Interessanterweise, stuften Frauen die orale Verhütungsmittel einnahmen, den Körpergeruch von HLA-ähnlichen Männern als angenehmer ein, was daran liegen mag, dass hier medikamentös eine Schwangerschaft vorgetäuscht wird.

 „Was Frauen wollen“

Weibliche Individuen sind äußerst wählerisch, ganz besonders dann, wenn es darum geht, den richtigen Fortpflanzungspartner zu finden. Diese Wahl wird mit Bedacht auf die genetischen Vorteile für die Nachkommen getroffen. Zu diesen Vorteilen zählen eine erhöhte Immunkompetenz und Parasitenresistenz (Hamilton & Zuk 1982; Folstad & Karter 1992), die in weiterer Folge das Überleben der Nachkommen sichern und zu einem reproduktiven Erfolg führen soll. Das heißt, nicht nur die Weibchen profitieren durch eine bevorzugte Paarung mit genetisch unterschiedlichen Männchen, sondern auch die Nachkommen, in denen es zu einer Zunahme der Heterozygotie kommt und somit eine höhere genetische Qualität aufweisen.

Ein Siegel für die genetische Qualität

Die genetische Qualität gibt Aufschluss über die Fitness eines Lebewesens und entscheidet über Fortpflanzungserfolg oder -niederlage. Ein Individuum besitzt dann eine höhere genetische Qualität, wenn es eine Genvariante oder einen Genotyp hat, der zu einer Erhöhung der Fitness führt, verglichen mit Individuen die diese Allel oder diesen Genotyp nicht haben. Die Fitness ist der sogenannter Lifetime Reproductive Success, der sich aus Überleben und Fortpflanzungserfolg zusammensetzt (Kokko et al. 2003).

Die MHC-Gene sind ein perfektes Beispiel dafür, dass sie sowohl als gute aber auch als kompatible Gene wirken können. Ein gutes Gen ist ein Allel, das zu einer Erhöhung der Fitness führt, völlig unabhängig davon wie der Rest der DNA eines Lebewesens aussieht (Neff & Pitcher 2005). Bei unseren Hunden sind DLA-Genkombinationen bekannt die zu einem erhöhten Schutz vor bestimmten Erkrankungen führen. Solche Genkombinationen wären ein typisches Beispiel für gute Gene. Kompatible Gene hingegen sind Allele, die nur dann zu einer Erhöhung der Fitness führen, wenn ein ganz bestimmter Genotyp in einem Individuum vorliegt. Anhand des Beispiel unseres Hundes, würde sich eine Hündin bevorzugt mit einem Rüden paaren, der unterschiedliche DLA-Gene verglichen mit ihren besitzt. Hierbei spielt es keine Rolle ob die Hündin heterozygot und homzygote DLA-Genkombinationen aufweist. Dank einer gezielten Paarung kann ie Hündin so die genetische Diversität der Nachkommen maximieren (Neff & Pitcher 2005). Wie schon mehrfach erwähnt haben heterozygote Lebewesen ein weitaus breiteres Spektrum an fremden Peptiden die sie den T-Zellen präsentieren können (Klein & Figueroa 1986).

Nachfolgende Beispiele sollen den Unterschied zwischen guten und kompatiblen Genen nochmal verdeutlichen:

Königslachs:

Anhand künstlicher Befruchtungen von Königslachs-Eiern (Oncorhynchus tshawytscha) gelang es Wissenschafltern Nachkommen zu produzieren, die sich in der Diversität der MHC-Gene voneinander unterschieden. Das heißt, die Geschwister waren entweder homo- oder heterozygot in den MHC-II Genen. Die unterschiedlichen „Familien“ wurden anschließend dem Infektiösen Hämatopoetischen Nekrosevirus (IHVN) ausgesetzt. Dieses Virus stellt eine virale Hauptinfektionsquelle von Lachsen in Nordamerika dar. Bei 7 von 10 infizierten Familien zeigten heterozygote Nachkommen eine deutlich höhere Überlebensrate verglichen mit Homozygoten(Arkush et al. 2002). Zu ähnlichen Ergebnissen kam man bei Experimenten mit Mäusen (McClelland et al. 2003).

Atlantischer Lachs

Die MHC-Gene stellen aber auch ein exzelltes Beispiel für die „guten Gene“ dar und verdeutlichen mit dem nachfolgenden Beispiel den Unterschied zu den kompatiblen Genen noch besser. In diesem Versuch wurde der Zusammenhang zwischen MHC-Allelen und der Resistenz gegenüber dem Bakterium Aeromonas salmonicida bei Atlantischen Lachsen untersucht. Es wurden Geschwister gezüchtet, die sich in den MHC-Allelkombinationen voneinander unterschieden. Besonderes Augenmerk legten die Wissenschafter auf zwei Allele die als e und j bezeichnet wurden.  Achtzehn Tage nach der Infektion zeigten Fische mit dem e-Allel die höchste Überlebensrate und jene mit dem j-Allel die Niedrigste. In diesem Fall war nicht primär die Heterozygotie der Individuen wichtig für eine Erhöhung der Fitness, sondern das Vorhandensein eines speziellen Allels, nämlich des e-Allels, das ein „gutes Gen“ darstellt (Lohm et al. 2002).

Die Wahl des richtigen Partner

Wer nun glaubt, dass nach der Paarung die Wahl des Partners endlich abgeschlossen ist, der irrt. Weibchen sind in der Lage die genetische Qualität der Nachkommen zu erhöhen. Diese sogenannte pränatale Selektion kann nach der Parrung durch Spermienkonkurrzenz, kryptische Wahl  (Rülicke et al. 1998) oder durch fetale Selektion erfolgen  (Eberhard 1996; Birkhead & Moller 1998) der Weibchen erfolgen. Egal welcher Mechanismus zum Tragen kommt, Ziel ist es die Heterozygotie der Nachkommen zu erhöhen und den Grad an Inzucht zu verringern. Hunde haben in den meisten Fällen nicht die Möglichkeit ihre Paarungspartner selbst zu wählen, weshalb nur noch Selektionsmechanismen nach der Paarung zur Auswahl stehen.

Die Konkurrenz der Männlichkeit

Bei der Spermienkonkurrenz geht es um den Kampf, welche Spermien von einem oder mehreren Männchen die Eizelle des Weibchens befruchten werden. Das bedeutet, dass ein Männchen das sich zwar mit einem Weibchen gepaart hat, nicht notwendigerweise der Vater der Nachkommen sein muss. Die Entscheidung über einen Fortpflanzungserfolg wird während bzw. nach der Kopulation getroffen und hängt auch davon ab, ob sich ein Weibchen mit mehren Männchen gepaart hat. So gibt es Hinweise, dass das Spermium jenes Männchens den höchsten Befruchtungserfolg haben wird, das gemeinsam mit dem Weibchen für die fittesten Nachkommen sorgt.

Die Wettbewerbsfähigkeit der Spermien scheint ein Indikator für gute Gene zu sein (Zitat). In einem Experiment (Evans et al. 2003) wurde mittels künstlicher Befruchtung die genetische Qualität und die Wettbewerbsfähigkeit der Spermien von Guppies untersucht. Wissenschafler befruchteten dabei Guppie-Weibchen mit der gleichen Anzahl von Spermien zweier Männchen. Diese unterschieden sich jedoch im Anteil oranger Bereiche auf der Körperoberfläche. Die orangen Bereiche scheinen einen Indikator für die Lebensfähigkeit der Nachkommen darzustellen. Anhand von genetischen Markern konnte ein Zusammenhang zwischen den orangen Bereichen und den Vaterschaften hergestellt werden. Männchen mit mehr orangen Bereichen zeugten mehr Nachkommen, als Männchen mit weniger gefärbten Arealen.

Fetale Selektion

Selbst wenn nun die Befruchtung bereits erfolgt ist können Weibchen Maßnahmen treffen um für eine hohe genetische Vielfalt in den Nachkommen zu sorgen. Ein Extrembeispiel dafür ist, wenn es zu Aborten von Nachkommen mit einer niedrigen genetischen Qualität kommt. Dies scheint ein Mechanismus zu sein, der primär bei lebendgebährenden Spezies vorkommt, wo Weibchen den sich entwickelnden Embryo über eine Plazenta nähren (Zeh 1997). Spontanaborte beim Menschen zeigen beispielsweise einen Zusammenhang mit X-chromosomal rezessiven Erkrankungen (Lanasa et al. 2001, Campana et al. 1986). Des weiteren besteht ein vielfach höheres Risiko von Spontanaborten bei Paaren, die sich ein oder mehrere gleiche HLA-Loci teilen.

Natürlichen Einfallsreichtum ermöglichen

Die Natur hat einen enormen Einfallsreichtum hervorgebracht um die genetische Qualität von Lebewesen aufrechtzuerhalten und zu schützen. Sie ist der Schlüssel für das Bestehen ganzer Populationen und die Anpassung an wechselnde und herausfordernde Umweltbedingung. Die Wahrung des genetischen Diversität beginnt schon bei der Wahl des Fortpflanzungspartners. Hierbei gilt es zahlreich Hürden zu überwinden, um als Männchen Überhaupt einen Funken einer Chance auf Fortpflanzung zu haben. Weibchen sind anspruchsvoll und wollen umworben  werden. Zudem gibt es meist Konkurrenten, die sich ebenfalls Hoffnungen machen und selbst nach der Paarung muss diese nicht erfolgreich gewesen sein. Viel Aufwand für die genetische Diversität! Auch wenn die Fortpflanzung tribial erscheinen mag, die sich dahinter verbergenden Mechanismen sind es auf keinen Fall. Selbst wenn sie nur unterbewusst wahrgenommen werden. Doch wie viel Urinstinkt in der Partnerwahl gibt es noch in unseren Hunden? Meist wird ihnen die Entscheidung abgenommen, welcher Partner passend ist und welcher nicht. Bei den täglichen neuen Berichten von genetischen Erkrankungen die unsere Hunde überrollen, verleitet es sich zu fragen, wie gut denn die von menschen Hand getroffene Wahl nun tatsächlich ist?

Immer wieder kommt es vor, dass die Deckakte erfolglos verlaufen, die Hündinnen leer blieben oder die Welpen resobiert werden. Bei manchen Rassen öfter, als bei anderen. Effizienter Abwehrmechanismus der Hündin zur Verhinderung schwacher Nachkommen? Oft lässt sich schon vor dem Deckakt im Verhalten der Hunde erkennen, ob dieser erfolgreich verlaufen wird.

Es gibt Hunde die sich lieben und solche die sich im wahrsten Sinne des Wortes nicht riechen können.

• Wie ist es wirklich bei unsern Hunden?
• Haben die MHC-Genen einen Einfluss auf die Partnerwahl?
• Gibt es Auwirkungen auf die Trächtigkeit?
• Haben auch unsere Hunde sogenannte postkopulative Mechanismen die zur Vermeidung schwacher Nachkommen beitragen?
• Wir wissen es nicht, aber genau auf diese Fragen wollen wir Antworten finden!

Aus diesem Grund haben wir die DLA-Haplotypenanalyse weiterentwickelt und können nun Jedem eine umfassende genetische Analyse anbieten. In unserem Labor führen wir eine DLA-Typisierung mittels Mundschleimhautabstrich oder auf Wunsch mittels Blutprobe durch. Dank des DLA-Nachweises können noch vor einer Verpaarung die Zuchtpartner getestet und mögliche Genkombinationen der Nachkommen ermittelt werden. Dabei sollte Wert darauf gelegt werden, dass aus Verpaarungen keine Nachkommen mit identen Genkombinationen hervorgehen. Die Ergebnisse werden zusätzlich mit Genkombinationen bekannter Autoimmunerkrankungen abgeglichen, was eine Risikoabschätzung für die jeweilige Erkrankung zulässt.

Mehr zur DLA-Studie Teil 2

Die DLA-Haplotypenbestimmung können Sie direkt in unserem Online Shop bestellen.

Wir haben dazu auch bereits eine Studie veröffentlicht, die wir in Zusammenarbeit mit dem Österreichischen Retriever Club durchgeführt haben. Mehr zu dieser Studie sowie die Ergebnisse finden Sie unter DLA-Haplotypenstudie.

Sie möchten mehr zu diesem Thema wissen, interessieren sich für eine Zusammenarbeit oder Studie mit uns, dann kontaktieren Sie uns über unser Kontaktformular.

Diesen Betrag teilen via:

Literatur:

Arkush K.D., Giese A.R., Mendonca H.L., McBride A.M., Marty G.D. & Hedrick P.W. (2002) Resistance to thress pathogens in the endangered winter-run chinook salmon (Oncorhynchus tshawytscha): effects of inbreeding and major histocompatibility complex genotypes. Canadian Journal of Fisheries and Aquatic Sciences 59, 966-75.

Birkhead T.R. & Moller A.P. (1998) Sperm competition and sexual selection. Academic Press, London.

Charlesworth D. & Willis J.H. (2009) The genetics of inbreeding depression. Nat Rev Genet 10, 783-96.

Eberhard W.G. (1996) Female Control: sexual selection by crytic female choice. Princeton University Press, Princeton.

Folstad I. & Karter A.J. (1992) Parasites, bright males, and the immunocompetence handicap. The American Naturalist 139.

Hamilton W.D. & Zuk M. (1982) Heritable true fitness and bright birds: a role for parasites? Science 218, 384-7.

Kokko H., Brooks R., Jennions M.D. & Morley J. (2003) The evolution of mate choice and mating biases. Proc Biol Sci 270, 653-64.

Lohm J., Grahn M., Langefors A., Andersen O., Storset A. & von Schantz T. (2002) Experimental evidence for major histocompatibility complex-allele-specific resistance to a bacterial infection. Proc Biol Sci 269, 2029-33.

McClelland E.E., Penn D.J. & Potts W.K. (2003) Major histocompatibility complex heterozygote superiority during coinfection. Infect Immun 71, 2079-86.

Milinski M., Griffiths S., Wegner K.M., Reusch T.B., Haas-Assenbaum A. & Boehm T. (2005) Mate choice decisions of stickleback females predictably modified by MHC peptide ligands. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 4414-8.

Neff B.D. & Pitcher T.E. (2005) Genetic quality and sexual selection: an integrated framework for good genes and compatible genes. Mol Ecol 14, 19-38.

O’Dwyer T.W. & Nevitt G.A. (2009) Individual odor recognition in procellariiform chicks: potential role for the major histocompatibility complex. Ann N Y Acad Sci 1170, 442-6.

Ober C., Hyslop T., Elias S., Weitkamp L.R. & Hauck W.W. (1998) Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study. Hum Reprod 13, 33-8.

Penn D.J. & Potts W.K. (1999) The evolution of mating preferences and major histocompatibility complex genes. The American Naturalist 2.

Reusch T.B., Haberli M.A., Aeschlimann P.B. & Milinski M. (2001) Female sticklebacks count alleles in a strategy of sexual selection explaining MHC polymorphism. Nature 414, 300-2.

VanValen L. (1973) A new evolutionary law. Evolutionary Theory 1, 1-30.

Wedekind C., Seebeck T., Bettens F. & Paepke A.J. (1995) MHC-dependent mate preferences in humans. Proc Biol Sci 260, 245-9.

Yamazaki K., Beauchamp G.K., Singer A., Bard J. & Boyse E.A. (1999) Odortypes: their origin and composition. Proc Natl Acad Sci U S A 96, 1522-5.